Palazzo San Sebastiano, posto all’estremità sud della città, affacciato sul quarto lago di Mantova, in prossimità dell’isola del Te, un tempo aperto su lussureggianti giardini, fu dimora privata del Marchese Francesco II Gonzaga (1466 - 1519), principe di statura dinastica europea, splendido committente di Mantegna, capitano di ventura, marito, dal 1490, di Isabella d’Este.
Al mestiere delle armi si dedicò con grande energia e spregiudicatezza politica, sostenuto in questo anche dall’ambizione e dall’abilità diplomatica della moglie. Ora al servizio di Venezia, ora al soldo di Milano, ora schierato col Papato, ora con la Francia, Francesco seppe rinsaldare le sorti dello stato mantovano, realtà territoriale limitata ma geograficamente strategica nell’equilibrio politico del tempo.
Il Palazzo, detto di San Sebastiano per la presenza del vicino convento omonimo, fu eretto come luogo destinato al riposo e all’ozio fra il 1506 e il 1508, ampliato nel 1512. Francesco ne fece decorare le sale con grande sfarzo e profusione d’oro, affidandone la decorazione ad un gruppo di pittori di spicco tra i quali figuravano Lorenzo Leonbruno, Matteo e Lorenzo Costa, Dosso Dossi. Qui volle venissero esposte le nove tele raffiguranti i Trionfi di Cesare di Andrea Mantegna (oggi ad Hampton Court, Londra). A distanza di secoli, a testimoniare l’antico fasto, restano oggi l’elegante colonnato a pianterreno, come pure le camere del Crogiolo, del Sole, delle Frecce, dei Brevi e altri ambienti in cui sopravvivono estesi frammenti di fregi girali, finti marmi, imprese araldiche, cornici a volute e racemi, motivi a spalliera di rampicanti, paesaggi d’acqua, vedute di città.