Palazzo San Sebastiano fu commissionato dal Marchese Francesco II Gonzaga (1466-1519), principe di statura dinastica europea, splendido committente di Mantegna, capitano di ventura, marito, dal 1490, di Isabella d’Este, che ne fece dimora privata. Al mestiere delle armi si dedicò con grande energia e acume politico, sostenuto in questo anche dall’ambizione e dall’abilità diplomatica della moglie. Ora al servizio di Venezia, ora al soldo di Milano, ora schierato col Papato, ora con la Francia, Francesco seppe rinsaldare le sorti dello stato mantovano, realtà territoriale limitata ma geograficamente strategica nell’equilibrio politico del tempo.