"Erano i Giganti grandi di statura,
che da' lampi de' fólgori percossi ruinavano a terra... "[G. Vasari]

L’ambiente, eseguito in via definitiva tra il 1532 e il 1535, narra la vicenda della Caduta dei Giganti, tratta dalle Metamorfosi di Ovidio. La camera è la più famosa e spettacolare del palazzo, sia per il dinamismo e la potenza espressiva delle enormi e tumultuose immagini, sia per l’audace ideazione pittorica, volta a negare i limiti architettonici dell’ambiente, in maniera tale che la pittura non abbia altri vincoli spaziali se non quelli generati dalla realtà dipinta. Giulio Romano infatti interviene per celare gli stacchi tra i piani orizzontale e verticale: smussa gli angoli tra le pareti, gli angoli tra le pareti e la volta e realizza un pavimento, oggi perduto, costituito da un mosaico di ciottoli di fiume che prosegue, dipinto, alla base delle pareti. Con questo stupefacente artificio unitario e illusionistico, l’artista intende catapultare lo spettatore nel vivo dell’evento in atto, per produrre in lui stupore e sensazione di straniamento.

La scena è fissata nel momento in cui dal cielo si scatena la vendetta divina nei confronti degli sciagurati giganti che, dalla piana greca di Flegra, tentano il vano assalto all’Olimpo, sovrapponendo al massiccio dell’Ossa il monte Pelio. Giove, rappresentato sulla volta con in pugno i fulmini, abbandonato il trono, scende sulle nuvole sottostanti, chiama a sé l’assemblea degli immortali e, assistito da Giunone, punisce i ribelli: alcuni dei giganti vengono travolti dal precipitare della montagna, altri sono investiti da impetuosi corsi d’acqua, altri ancora vengono abbattutti dal crollo di un edificio. La scena, in origine, era resa ancora più drammatica dal bagliore delle fiamme prodotte da un camino realizzato sulla parete tra le finestre. Il pavimento, ideato da Paolo Pozzo, risale al secondo Settecento.