Il committente del palazzo è Federico II Gonzaga (1500-1540), figlio di Francesco II e Isabella d’Este. Federico regge Mantova come marchese dal 1519 al 1530; quell’anno è elevato a duca dall’imperatore Carlo V.
Condottiero di non grande abilità, a parere del Guicciardini, si ritira presto dalle armi per dedicarsi al governo del suo piccolo stato e agli interessi personali, tra i quali spiccano le arti e la collezione di opere antiche.Segue quindi la tradizione familiare che vede nella madre una colta mecenate e collezionista e anche nel padre un attento committente (fa costruire il Palazzo di San Sebastiano, poco lontano dall’isola del Te, e vi colloca i celebri Trionfi del Mantegna).
Con l’aiuto di Baldassarre Castiglione, ambasciatore gonzaghesco a Roma, Federico riesce a far arrivare a Mantova, nel 1524, il migliore degli allievi di Raffaello.
Il Gonzaga trasmette a Giulio Romano il suo sogno, quello di esaltare la vita della corte mantovana grazie al genio di un artista che progetta “non abitazioni di uomini, ma case degli Dei” come ci dice Vasari nelle sue Vite.